Cáncer de próstata metastásico hormonosensible
Autor: Carlos Roberto Desposorio Lozano
El manejo del cáncer de próstata metastásico hormonosensible ha evolucionado de una manera vertiginosa en los últimos años. La Terapia de Deprivación Androgénica (ADT, de sus siglas en inglés) es la piedra angular en el tratamiento en esta etapa de la enfermedad y la intensificación de dicho tratamiento ha demostrado prolongar la sobrevida de los pacientes.
Terapia Quimiohormonal.
Tres estudios randomizados han evaluado la utilidad de añadir Docetaxel a la ADT en el escenario metastásico hormonosensible. El primero fue el estudio GETUG-AFU 15, publicado en el año 2013, el cual randomizó 385 pacientes a recibir ADT sin o con Docetaxel hasta por 9 ciclos. El estudio no demostró que Docetaxel prolongue la sobrevida, probablemente por la inclusión de más de 50% de pacientes con bajo volumen de enfermedad (1).
Posteriormente, en el año 2015, se publicó el estudio CHAARTED (2), el cual randomizó 790 pacientes a recibir ADT con o sin Docetaxel por 6 ciclos. Este fue el primer estudio que demostró un beneficio significativo de la terapia quimiohormonal (HR=0.72; p=0.0018), alcanzándose una diferencia de 10.4 meses a favor de la combinación con Docetaxel. Adicionalmente con este estudio aprendimos a clasificar a los pacientes según el volumen de la enfermedad. Pacientes con alto volumen de enfermedad, eran aquellos con metástasis visceral o con ≥ 4 metástasis óseas con 1 ó más fuera de la columna y pelvis. En una actualización del estudio, se demostró que en este subgrupo de pacientes con alto volumen de enfermedad, el beneficio de Docetaxel fue más pronunciado (HR=0.63; p<0.001), con una diferencia significativa de 16.8 meses a favor de Docetaxel (51.2 vs 34.4 meses). Cabe resaltar que no se evidenció beneficio de añadir Docetaxel en los pacientes con bajo volumen de enfermedad (3).
Finalmente, el brazo C del estudio STAMPEDE, el más grande de los 3, incluyó 2962 pacientes M0 y M1, y los aleatorizó a recibir ADT o ADT más 6 ciclos de Docetaxel con o sin Ácido Zoledrónico (4). 61% de los pacientes tenía enfermedad metastásica y en ellos se demostró que la combinación con Docetaxel prolongaba significativamente la Sobrevida Global de los pacientes (HR=0.81; p=0.009), con 16 meses de sobrevida global media a favor del grupo tratado con Docetaxel (59.1 vs 43.1 meses) (5).
La combinación de la data de estos tres ensayos clínicos, en el metaanálisis del Dr. Tucci et al, confirmó categóricamente el beneficio de añadir Docetaxel a la ADT (6).
Inhibidores de la Vía del Receptor de Andrógeno
La utilidad de los nuevos Inhibidores de la Vía del Receptor de Andrógeno (ARSI, de sus siglas en inglés) asociado a ADT también ha sido evaluada en el escenario de enfermedad metastásica hormonosensible.
Dos estudios randomizados han demostrado que Acetato de Abiraterona prolonga significativamente la sobrevida de los pacientes en esta etapa de la enfermedad. En primer lugar, el estudio LATITUDE (7), publicado en el año 2017, incluyó 1199 pacientes con cáncer de próstata metastásico de novo, de alto riesgo (≥ 3 metástasis óseas, metástasis visceral o score Gleason ≥ 8). Este estudio aleatorizó a los pacientes a recibir ADT asociado a Acetato de Abiraterona o ADT con placebo. La combinación de ADT con Abiraterona, cumplió con ambos objetivos primarios del estudio, al prolongar significativamente la Sobrevida Libre de Progresión Radiográfica (33 vs 14.8 meses; HR=0.47; p<0.001) y la Sobrevida Global (53.3 versus 36.5 meses; HR=0.66; p<0.0001). Del mismo modo, Abiraterona prolongó el tiempo a la progresión del PSA, el tiempo a la progresión del dolor y retrasó significativamente la aparición de eventos esqueléticos y la necesidad de una terapia subsecuente (8).
El segundo estudio, el brazo G del estudio STAMPEDE (9), incluyó 1917 pacientes, con una población más heterogénea de pacientes, de las cuales el 52% tenían enfermedad metastásica predominantemente de novo. De igual forma, la adición de Abiraterona + Prednisona a ADT, prolongó significativamente la sobrevida global de los pacientes (HR=0.61).
Enzalutamida también demostró beneficio en dos ensayos clínicos publicados en el año 2019. El estudio ENZAMET incluyó 1125 pacientes, los cuales fueron randomizados a combinar ADT con Enzalutamida versus un antiandrógeno no esteroideo (bicalutamida, flutamida); permitiéndose además el empleo de hasta 6 ciclos de Docetaxel (10). En este estudio Enzalutamida prolongó significativamente la Sobrevida Global de los pacientes (HR=0.67; p=0.002), siendo el beneficio más pronunciado en los pacientes con bajo volumen de enfermedad. Cabe mencionar que un 65% de pacientes que recibieron Docetaxel, lo hicieron en forma concurrente con Enzalutamida, sin embargo, no se demostró beneficio en este subgrupo de pacientes (11).
El estudio ARCHES incluyó 1150 pacientes y los aleatorizó a ADT más Enzalutamida o placebo. El objetivo primario fue la sobrevida libre de progresión radiográfica, demostrándose que Enzalutamida reducía significativamente el riesgo de progresión o muerte (HR=0.39; p<0.001) independientemente del volumen de la enfermedad. De igual modo, Enzalutamida prolongó significativa la sobrevida global de los pacientes, así como el tiempo a la progresión de PSA, el tiempo a una nueva terapia antineoplásica y el tiempo libre de eventos esqueléticos (12).
También en el año 2019, se publicó el estudio TITAN, con 1052 pacientes incluidos, demostrándose igualmente el beneficio de añadir Apalutamida a ADT. En este ensayo clínico, Apalutamida alcanzó ambos objetivos primarios del estudio, al prolongar significativamente la sobrevida libre de progresión radiográfica (HR=0.48; p<0.001) y la sobrevida global (HR=0.65; p<0.0001). Dicho beneficio se demostró tanto en pacientes con alto y bajo volumen de enfermedad (13).
Finalmente, en el año 2024 se publicaron los resultados preliminares del estudio ARANOTE, en el cual se añadió Darolutamida al ADT. En estudio se incluyeron 669 pacientes, los cuales se randomizaron a ADT + Darolutmida versus ADT + placebo. Se demostró que Darolutamida asociado a ADT prolongó significativamente la Sobrevida Libre de Progresión radiográfica (HR=0.54; p<0.001), lo cual era el objetivo primario del estudio. Aún se espera un mayor seguimiento para tener datos concluyentes de sobrevida global (14).
Tripletas
Dos estudios recientes han demostrado el beneficio de la estrategia de intensificar aún más el tratamiento con tripletas: ADT + Docetaxel + ARSI.
En primer lugar, el estudio PEACE-1, publicado en el año 2022, es un estudio fase 3 con un diseño factorial 2×2, que enroló 1173 pacientes con enfermedad metastásica de novo y los aleatorizó en proporción 1:1:1:1 a recibir terapia estándar (ADT +/- Docetaxel); terapia estándar + Radioterapia; terapia estándar + Abiraterona; o terapia estándar + Radioterapia + Abiraterona. En la población tratada con Docetaxel, el agregar Acetato de Abiraterona prolongó significativamente la Sobrevida libre de progresión radiográfica (HR=0.5; p<0.0001) y la sobrevida global (HR=0.75; p=0.017). No obstante, se debe mencionar que en los pacientes tratados con la tripleta, la frecuencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue mayor, particularmente la hipertensión arterial (15).
El estudio ARASENS, cuyo análisis primario ha sido publicado en el año 2022, incluyó 1306 pacientes, de los cuales aproximadamente el 85% tenían enfermedad metastásica de novo. Los pacientes recibieron ADT con 6 ciclos de Docetaxel y fueron randomizados a recibir Darolutamida o placebo. El objetivo primario del estudio fue la sobrevida global, lográndose una reducción significativa en el riesgo de muerte en el grupo tratado con Darolutamida (HR=0.68; p<0.001). Se reportó una frecuencia similar de eventos adversos en ambos grupos, siendo más frecuentes en el periodo de tratamiento concurrente con Docetaxel (16).
Bibliografía
- Gravis G, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 149-58.
- Sweeney CJ, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 737-46.
- Kyriakopoulos CE, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1080-7.
- James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): Survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1163-77.
- Clarke NW, et al. Addition of docetaxel to hormonal therapy in low- and high-burden metastatic hormone sensitive prostate cancer: long-term survival results from the STAMPEDE trial. Ann Oncol. 2019; 30(12): 1992-2003.
- Tucci M, et al. Addition of docetaxel to androgen deprivation therapy for patients with hormone-sensitive metastatic prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2016; 69: 563–73.
- Fizazi K et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2017; 377: 352–60.
- Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 686-700.
- James ND, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med 2017; 377: 338-51.
- Davis ID, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 121-31.
- Davis ID, et al. Updated overall survival outcomes in ENZAMET (ANZUP 1304), an international, cooperative group trial of enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). J Clin Oncol 2022; 40:17_suppl, LBA5004.
- Armstrong AJ, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol 2019; 37: 2974-86.
- Chi KN, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 13-24.
- Saad F, et al. Darolutamide in Combination With Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer From the Phase III ARANOTE Trial. JCO 0, JCO-24-01798.
- Fizazi K, et al. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2×2 factorial design. Lancet 2022; 399(10336): 1695-1707.
- Smith MR, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med; 386 (12): 1132-1142.